La elección de puntos de muestreo de partículas en la sala blanca

Como diseñadores de sistemas de salas blancas, en Isobox Systems, a menudo se nos pregunta dónde colocar los puntos de muestreo para el monitoreo de partículas, ya sea en una sala blanca farmacéutica o en un dispositivo limpio (RABS, aislador, etc.).

La respuesta no siempre es sencilla. Hay varios documentos guía que ofrecen consejos sobre qué procesos deben ser monitoreados, junto con recomendaciones sobre las distancias adecuadas desde el proceso que se está monitoreando. El objetivo de este artículo es identificar las consideraciones, establecer la ubicación más adecuada para monitorear un proceso y construir una fundamentación científica para esa decisión.

El conteo de partículas en aplicaciones farmacéuticas se puede dividir claramente en tres categorías: certificación, cualificación y monitoreo. Cada categoría requiere un enfoque diferente.

Certificación: Medición de una sala limpia según un estándar. El único estándar reconocido a nivel mundial es ISO14644-1, «Clasificación de la limpieza del aire por concentración de partículas», que define cómo funciona una sala limpia y su capacidad para mostrar uniformidad en todo el espacio. Esto se hace independientemente de las actividades realizadas en ella.

Cualificación: Proceso de análisis de evaluación de riesgos para las actividades en la sala. La cualificación sigue métodos de prueba de metodología en cuadrícula. Se miden los recuentos de partículas tanto en estados operativos como en reposo; sin embargo, los datos operativos son los más válidos.

Monitoreo: El muestreo continuo de la sala limpia con una frecuencia relativa al grado de control requerido para demostrar la gestión del riesgo para el producto final. El número de puntos de muestreo y su ubicación se determina mediante evaluación de riesgos y los procesos de cualificación y certificación.

Certificación

Como se mencionó anteriormente, la certificación de la sala blanca se basa en los estándares ISO14644-1, «Clasificación de la limpieza del aire por concentración de partículas». Los detalles de la evaluación pueden variar ligeramente según las regulaciones de la FDA o las GMP de la UE, pero la metodología subyacente es estándar.

La certificación demuestra que toda el área cumple con una clasificación ISO específica por concentración de partículas. Es decir, independientemente del uso final de la sala, solo se considera el diseño y la implementación del sistema de filtración. El estándar internacional significa que una sala limpia probada para cumplir con los estándares ISO 5 cumplirá con ese estándar independientemente de la geografía y los aspectos regulatorios (es decir, FDA o GMP de la UE). Esto proporciona un estándar universal para demostrar que se ha establecido un nivel de sala limpia.

Cualificación

La fase de cualificación considera los riesgos para la calidad del producto final. Cada actividad debe ser considerada y medida. Continuando con el ejemplo de la línea de llenado, consideremos la mesa acumuladora en la salida del túnel de esterilización. El riesgo es que los recipientes de vidrio (viales/botellas) estén expuestos al ambiente abierto y al operador. Por lo tanto, la contaminación puede caer en los recipientes limpios antes del llenado. La intervención del operador y el movimiento de los recipientes de vidrio causan movimiento de aire turbulento en la mesa, lo que afecta el riesgo de contaminación en los recipientes expuestos. Por lo tanto, es un área de riesgo de contaminación y se deben tomar las siguientes acciones:

1. Dividir el área de riesgo en cuadrículas. Si la actividad puede ocurrir en varios niveles, cada nivel (es decir, altura de trabajo, +150 mm desde la altura de trabajo y +300 mm desde la altura de trabajo) debe ser considerado.
2. Tomar una muestra de partículas en el centro de cada cuadro de la cuadrícula y en cada nivel.
   1. Las muestras se toman durante los estados «En Reposo» y «Operativo». Es posible que sea necesario trabajar alrededor de una actividad u operador para obtener datos adecuados.
   2. Se acepta un ligero movimiento de los puntos de muestreo dentro del cuadro de la cuadrícula. Una ubicación es inválida si se encuentra que obstaculiza las actividades normales.
3. Cuando se tomen todas las muestras, se obtendrá un mapa de partículas de la actividad farmacéutica.

Cada una de las funciones clave dentro de la sala limpia (punto de llenado, tapado, actividades generales de fondo, etc.) deben ser analizadas en consecuencia.

Monitoreo

La ubicación de los puntos de monitoreo debe basarse en una evaluación formal de riesgos utilizando herramientas específicas para ello. Con datos de la certificación y las pruebas de cualificación. Otros factores, como interferencia del equipo, puntos de montaje

Hay varios pasos para definir un plan de monitoreo ambiental basado en riesgos:

1. Comprensión del proceso: Se debe estudiar los flujos de personal y materiales dentro del área evaluada, además de las operaciones de producción. Esto permitirá comprender cómo se utiliza el sistema y qué evidencia existe para respaldar su estado de control, como:

• Prácticas actuales de monitoreo.
• Datos históricos.
• Estudios de humo.

2. Definición de áreas críticas: La identificación utilizando el Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control ayuda a determinar qué áreas críticas requieren monitoreo ambiental e identifica áreas que cumplen con los requisitos de una ubicación crítica de muestra.

3. Evaluación de métodos de muestreo: Es necesario tomar una decisión entre métodos tradicionales como muestreadores de aire volumétricos, tecnologías más nuevas como los Métodos Microbiológicos Rápidos, o técnicas de recolección manual como hisopado y placas de contacto. Además, determina si el método elegido debe ser portátil, continuo, remoto, etc.

4. Definición de ubicaciones potenciales para tomar muestras: Determinar una ubicación de muestra única dentro de un área crítica, siguiendo estos criterios:

• Verificar el espacio disponible alrededor del área crítica.
• Medir el tamaño de las sondas y los soportes de placas.
• Determinar la accesibilidad a la ubicación para el mantenimiento del operador.
• Evaluar la interacción entre la operación del proceso y los flujos de personal y materiales.
• Calcular la probabilidad de posibles eventos de contaminación.

5. Definición de puntos críticos de control (CCP): Cada ubicación considerada individualmente se evalúa según el método FEMA para clasificar e identificar ubicaciones críticas de muestra.

6. Definición de parámetros de muestreo: La frecuencia de muestreo se determina en función de la criticidad de las operaciones, junto con cualquier criterio adicional como parámetros de incubación y medidas de mitigación que se puedan implementar antes de establecer un plan de monitoreo.

Las consideraciones prácticas del muestreo incluyen elementos como asegurarse de que la sonda de muestra isocinética esté orientada hacia el flujo de aire y utilizar la longitud mínima de tubo. Aunque diferentes fabricantes afirman que se pueden utilizar longitudes específicas de tubo con sus contadores de partículas, esto suele ser una función de la dinámica de la bomba de vacío, no del transporte de partículas. Las partículas de 0,5 μm se mueven libremente en longitudes largas de tubo.

Según las pautas de la FDA sobre las Buenas Prácticas de Manufactura (cGMP) para el Procesamiento Aséptico: «El aire en la proximidad inmediata de los recipientes/cierres esterilizados expuestos y las operaciones de llenado/cierre sería de calidad de partículas adecuada cuando tenga un recuento de partículas por metro cúbico de no más de 3520 en un rango de tamaño de 0,5 μm y más grandes, cuando se cuenten en ubicaciones representativas que normalmente no están a más de 1 pie de distancia del lugar de trabajo, dentro del flujo de aire y durante las operaciones de llenado/cierre. Este nivel de limpieza del aire también se conoce como Clase 100 (ISO 5).»

La frecuencia de muestreo debe reflejar los riesgos y seguir las pautas de la FDA sobre fabricación estéril y el Anexo 1 de las Buenas Prácticas de Fabricación de la UE. El monitoreo de partículas debe ser automatizado y mantenerse en un estado continuo cuando los recipientes de vidrio y los productos estén expuestos.