Riesgos de contaminación microbiológica en las salas blancas farmacéuticas

Ser capaz de identificar con precisión los microbios aislados del entorno controlado es vital para evaluar el riesgo para los productos farmacéuticos y, en última instancia, para los pacientes, y garantizar que estos organismos puedan ser eliminados o controlados

La nueva norma europea EN 17141:2020 se publicó el 12 de agosto de 2020 y sustituye a las normas EN ISO 14698-1:2003 y EN ISO 14698-2:2003. Es válida en Europa y la norma existente (14698) es aplicable en otros lugares.

La norma cubre los entornos limpios controlados y es relevante para las salas limpias, las zonas limpias, las zonas controladas, las áreas limpias y los espacios limpios. Su objetivo es proporcionar orientación actualizada y más información sobre las mejores prácticas para establecer y demostrar el control de la contaminación microbiológica en el aire y en la superficie en entornos limpios controlados. La tercera vía de transferencia, el líquido, no se incluye en el ámbito de este documento. Su objetivo es ayudar a aumentar la eficacia de la gestión de los riesgos asociados a la contaminación microbiana, mejorar la eficiencia y proporcionar a los usuarios la metodología y la comprensión para derivar un sistema de control microbiológico. En las industrias reguladas, esta nueva norma proporciona una orientación que es coherente con las expectativas de las autoridades reguladoras.

Para establecer un control microbiológico, es importante comprender los riesgos de contaminación. El riesgo puede definirse como la combinación de la probabilidad de que se produzca un daño y la gravedad del mismo.

 Este es uno de los objetivos clave de la nueva norma. La comprensión del riesgo puede lograrse considerando las fuentes de la contaminación, la probabilidad de transferencia y el impacto en la calidad del producto y, en última instancia, en el paciente.

El enfoque esbozado se basa en los principios de la gestión de riesgos de calidad (QRM). Un enfoque eficaz de la gestión del riesgo de la calidad puede garantizar la alta calidad del producto para el paciente al proporcionar un medio proactivo para identificar y controlar los posibles problemas de calidad durante la fabricación. La nueva norma describe los requisitos para el control de la contaminación microbiológica y orienta sobre la cualificación y verificación de estos entornos. La norma es relevante para varias aplicaciones diferentes, con un uso particular para las industrias farmacéutica, biofarmacéutica, de dispositivos médicos y otras que utilizan estos entornos, como las ciencias de la vida (atención sanitaria y hospitales) y los alimentos. En algunas de estas áreas ya existen muchas normas aplicables, mientras que en otras hay menos orientación sobre el control microbiológico (por ejemplo, dispositivos médicos y alimentos). Es importante señalar que esta norma se limita a la contaminación microbiológica viable y excluye cualquier consideración sobre la contaminación por endotoxinas, priones y virus.

También hay varios anexos que proporcionan más información sobre el control de la biocontaminación específica para determinadas aplicaciones. Cuando se establece, implementa y mantiene un sistema de control de la contaminación, éste debe considerar la identificación de todas las fuentes y rutas de contaminación microbiana, evaluar el riesgo de estas fuentes e introducir métodos de control para reducir los riesgos identificados. También debe haber un programa de control para supervisar las fuentes identificadas.

Para evitar la contaminación y establecer un control microbiológico, es importante comprender los riesgos de contaminación. Esto se consigue teniendo en cuenta las fuentes y la probabilidad de transferencia y cómo esto afectará tanto a la calidad del producto como al paciente o al consumidor.

Entender el riesgo

Hay muchos elementos para un enfoque exitoso en el control microbiológico, pero la evaluación del riesgo para la calidad debe basarse en el conocimiento científico. Es fundamental conocer bien la microflora presente. La contaminación puede proceder de diversas fuentes (por ejemplo, el personal, los materiales, el equipo, el aire y el entorno). Cuando existe un riesgo de contaminación del producto o del proceso por determinados tipos de organismos, éstos se consideran microorganismos de interés (u organismos objetables). Es importante poder identificar con precisión estos organismos de interés para evaluar la posibilidad de que sobrevivan o si es probable que produzcan toxinas. Como parte de la evaluación de riesgos, debe evaluarse la posibilidad de causar una contaminación del producto o un daño al paciente.

Hay muchas formas de caracterizar o identificar los microorganismos aislados en entornos de salas limpias (por ejemplo, fenotípica, genotípica, etc.) y es fundamental conocer sus limitaciones. También se reconoce que el procedimiento de tinción de Gram es una de las causas más frecuentes de identificación incorrecta de bacterias.

 La reacción de tinción de Gram observada de una cepa bacteriana no siempre corresponde a su tipo de Gram, y los múltiples pasos, y los tiempos controlados requeridos para cada paso, significan que hay un potencial de error del analista, así como de interpretación del resultado por parte del usuario. Esto tiene el potencial de proporcionar resultados incorrectos y es difícil de alinear con los requisitos de integridad de los datos. Dado que la tinción de Gram es el primer paso en muchas identificaciones fenotípicas, puede dar lugar a resultados erróneos de estos sistemas. Los diferentes métodos de identificación tienen distintos niveles de precisión. Por ejemplo, hace tiempo que se reconoce que los métodos genotípicos son más exactos y precisos que los fenotípicos, ya que comparan regiones conservadas del ADN (por ejemplo, 16S para las bacterias); sin embargo, los métodos genotípicos son más largos y caros, y el mayor nivel de precisión puede no ser necesario para las muestras no críticas (por ejemplo, los aislados de un entorno de grado D). Sin embargo, sigue siendo importante contar con una identificación lo más precisa posible que ayude en las evaluaciones de riesgo, las tendencias y las investigaciones futuras. En los últimos años, las identificaciones microbianas por Ionización de Desorción Láser Asistida por Matriz (MALDI-TOF) han permitido realizar identificaciones más rápidas y rentables. Y aunque esta tecnología no es tan precisa como la secuenciación, tiene el potencial de ser mucho más precisa que los métodos fenotípicos, debido a que analiza las proteínas ribosómicas que están más cerca del ADN del organismo en lugar de analizar las reacciones bioquímicas (como la fermentación, el metabolismo de tolerancia a los ácidos y a las sales, etc.).

Cuando existe la posibilidad de que se produzcan identificaciones incorrectas, es posible que las medidas correctoras posteriores no solucionen el problema, y que éste siga produciéndose. Del mismo modo, las altas tasas de aislados no identificados hacen más difícil la evaluación de los riesgos específicos.

Como se indica en la introducción de la nueva norma, debe haber un sistema formal de control microbiológico que identifique, controle y supervise la contaminación de forma continua. Se trata de un proceso de mejora continua y los planes de control deben revisarse y modificarse en función de los resultados de los datos de control. Aunque el método de identificación de cualquier contaminación es sólo una pequeña parte del proceso, no deja de ser de importancia crítica, ya que la identificación generada determinará la evaluación del riesgo y las acciones posteriores. No basta con generar «un nombre».

Aunque la tecnología utilizada para los métodos de identificación desempeña un papel en la precisión del resultado, un aspecto que a menudo se pasa por alto es la biblioteca o base de datos en la que se basa el sistema para generar la identificación.

Demostrar el control: Tendencias

Los datos generados por el programa de control ambiental deben analizarse y los datos deben ser objeto de tendencias para ayudar a identificar cualquier tendencia adversa que pueda requerir una acción correctiva o preventiva (CAPA). Los datos deben ser revisados por un microbiólogo competente para identificar cualquier posible problema, como cambios cuantitativos o cualitativos inesperados en los tipos de organismos recuperados debido a cambios en la temporada, el programa de desinfección, la población de operarios, las materias primas o los controles de las instalaciones. Los resultados aislados no suelen ser significativos.

Cuando los datos generados por el sistema de vigilancia son completos y consisten en identificaciones precisas y fiables, el análisis de la información debería permitir una acción proactiva, por ejemplo, si se aísla un microorganismo de interés en una zona no controlada o menos controlada, se pueden tomar medidas para intentar evitar que se transfiera a las zonas críticas o incluso al producto. Hay muchos métodos de análisis estadístico, pero los datos deben revisarse periódicamente, lo que puede indicar un problema en desarrollo. También debe identificar rápidamente los resultados fuera de las especificaciones. Las identificaciones precisas son vitales para garantizar que los datos analizados en busca de tendencias sean fiables para la toma de decisiones y acciones posteriores. Los métodos de identificación incoherentes, que pueden generar diferentes nombres para el mismo aislado o no identificarlo en absoluto, harán que las tendencias sean ineficaces.

La herramienta utilizada para la gestión de los datos debe permitir una fácil identificación de las tendencias, pero también alertar cuando se identifique un organismo de interés. También debe cumplir los requisitos de integridad de los datos. Las hojas de cálculo se siguen utilizando habitualmente y, aunque pueden ser útiles y potentes, pueden ser difíciles de validar y cumplir los requisitos de integridad de los datos. Los nombres de los microorganismos suelen ser largos y complicados, y la transcripción de estos nombres a veces puede introducir errores, lo que significa que los resultados pueden quedar excluidos dependiendo de cómo se utilice la herramienta de tendencias.

Investigación de fuera de especificación

El objetivo de las investigaciones fuera de especificación (OOS) es determinar si ha habido un cambio real en la aparición de la contaminación microbiana. Las investigaciones deben ser rápidas, minuciosas y científicamente sólidas para determinar la causa y la acción correctiva apropiada. La identificación a nivel de especie es una parte importante de este proceso y cuando se detecta un OOS el primer paso debe ser identificar la especie. Esto ayudará a determinar el riesgo para el producto o el proceso, a determinar la fuente probable de la contaminación (rastreando la misma especie a través de la base de datos histórica) y, a continuación, ayudará a definir el CAPA apropiado. Las identificaciones precisas también son importantes cuando hay un resultado fuera de lo esperado (OOE). Durante el seguimiento habrá una flora residente típica, pero cuando se detecta una nueva especie, esto puede desencadenar una investigación OOE para determinar el riesgo de esta especie y la ruta de transferencia.

Conclusiones

La nueva norma hace hincapié en un enfoque de gestión de riesgos de calidad que debe basarse en los conocimientos científicos. La identificación de la contaminación y de las posibles fuentes de la misma es esencial para demostrar y mantener el control y, en última instancia, para vincularla a la seguridad del paciente. El éxito del control de los entornos limpios requiere no sólo disponer de un sistema para detectar la contaminación microbiológica, sino también de un sistema para identificar con precisión, a nivel de especie, los organismos aislados. Esto permite evaluar el riesgo que suponen las especies encontradas y proporciona una forma de rastrear con precisión la fuente probable del contaminante.