Un enfoque de mitigación de riesgos para detectar y cuantificar los metales en los medicamentos

La presencia de trazas de metales en los principios farmacéuticos activos (IFA) o en los productos farmacéuticos finales puede afectar negativamente a los pacientes, dependiendo de la dosis, especialmente si el metal es tóxico.

Los contaminantes metálicos pueden proceder de varias fuentes, siendo la más obvia la de cualquiera de las materias primas, reactivos o disolventes utilizados para fabricar un IFA. Por ejemplo, los metales pueden haberse incluido deliberadamente en el proceso de fabricación del API, como los catalizadores basados en metales (paladio o platino) utilizados en las reacciones de hidrogenación o un catalizador quiral que podría contener rutenio o rodio.

El Consejo Internacional de Armonización (ICH) cuenta con directrices que establecen normas estrictas sobre la cantidad de metal que puede contener un API o un medicamento, que varía en función del propio metal y del método de administración del fármaco al paciente.

Clasificación de las impurezas metálicas

La directriz Q3D de la ICH sobre impurezas elementales ofrece un enfoque basado en el riesgo.1 Clasifica los metales potencialmente peligrosos en cuatro grupos, dependiendo del efecto biológico que puedan tener en los seres humanos; por tanto, las pruebas de metales -dependiendo de la clase- deben realizarse para un API como parte de un paquete de evaluación de riesgos junto con el proceso de síntesis.

En el extremo de la escala, la clase 1 incluye el arsénico, el cadmio, el mercurio y el plomo, que casi nunca participan activamente en la fabricación de un producto farmacéutico. Sin embargo, el elevado peligro que suponen hace que deban incluirse en la evaluación de riesgos y, en caso necesario, someterse a pruebas.

La clase 2 contiene metales clasificados como tóxicos para el ser humano y se divide en dos subcategorías -clase 2A y 2B- en función de la probabilidad de que sus elementos estén presentes en un producto farmacéutico. Se considera que los de la clase 2A (cobalto, níquel y vanadio) tienen una probabilidad relativamente alta de aparecer en un producto farmacéutico y, por lo tanto, se requiere una evaluación del riesgo en todas las fuentes potenciales de impurezas y vías de administración.

La evaluación del riesgo en las directrices de la ICH Q3D es la base para determinar qué pruebas serán necesarias para los metales traza

Se considera que los elementos de la clase 2B tienen una menor probabilidad de estar presentes en un medicamento y no es necesario incluirlos en la evaluación de riesgos… a menos que se utilicen deliberadamente en la fabricación del API, los excipientes o cualquier otro componente del medicamento. Esta lista incluye varios metales utilizados habitualmente como catalizadores, así como la plata, el oro, el osmio, el selenio y el talio.

Un pequeño número de metales -antimonio, bario, cromo, cobre, litio, molibdeno y estaño- se incluyen en la clase 3. Estos se describen como de toxicidad relativamente baja si se toman por vía oral. Por lo general, será superior a 500 µg/día y, al igual que en el caso de la clase 2B, sólo deben tenerse en cuenta en la evaluación de riesgos si se han utilizado intencionadamente en el proceso.

Sin embargo, en el caso de un producto parenteral o inhalado, siempre debe evaluarse la posibilidad de su presencia, a menos que la exposición diaria permitida por vía específica (PDE) sea superior a 500 µg/día.

Hay muchos otros metales que no tienen niveles de PDE porque tienen toxicidades inherentemente bajas y, por lo tanto, no están incluidos en la directriz ICH Q3D. Algunos pueden estar cubiertos por otras directrices si existen riesgos específicos para determinados grupos de pacientes, como el zinc en pacientes con función hepática comprometida.

Evaluación del riesgo

La evaluación de riesgos de las directrices de la ICH Q3D es la base para determinar qué pruebas serán necesarias para los metales traza. En el caso de las materias primas que llegan a las instalaciones de fabricación, el proveedor tendrá especificaciones de impurezas que deberá cumplir, y su capacidad para hacerlo formará parte del proceso de calificación de un nuevo proveedor.

En el caso de los API, es claramente importante conocer la ruta de síntesis y todas las materias primas y reactivos que se utilizan en el proceso. Si se utilizan catalizadores metálicos, también es vital que existan procesos de purificación eficaces capaces de eliminar el metal residual por debajo de los límites requeridos.

Otro factor que hay que tener en cuenta es la naturaleza de los recipientes y otros equipos utilizados. En el caso del acero inoxidable, por ejemplo, existe el riesgo de que la corrosión introduzca trazas de hierro en el lote, dependiendo de la naturaleza de los reactivos utilizados.

Métodos de prueba

Históricamente, la comprobación de la presencia de metales y la cuantificación de sus cantidades se realizaba mediante una prueba de límites basada en la química húmeda. Aunque esto todavía se mantiene en algunas monografías de pruebas, la mayoría de las técnicas de cuantificación actuales se basan en instrumentación moderna, tal y como exigen las autoridades reguladoras.

Entre ellos se encuentran la espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente (ICP-MS), la espectrometría de emisión óptica (ICP-OES) y la espectroscopia de absorción atómica (AAS). Tanto la ICP-OES como la AAS se basan en la combustión del material y se detecta una señal basada en la longitud de onda de la lámpara del instrumento. La ICP-MS es mucho más sensible y a menudo puede medir elementos hasta el nivel de partes por billón.

En la fase de desarrollo de un producto farmacéutico, aunque se tenga una idea general de los metales que hay que analizar, también se puede realizar un análisis semicuantitativo con el instrumento ICP-MS, que comprobará la presencia de todos los elementos de la tabla periódica. Aunque no es tan preciso como un escaneo de cuantificación, esto dará una buena idea sobre qué elementos requieren más atención y requerirán ser cuantificados para cumplir con los requisitos reglamentarios.

La introducción de técnicas e instrumentos cada vez más sensibles ha tenido el efecto de permitir la identificación de trazas de metales mucho más pequeñas.

Mientras que la prueba de límites que predominaba hace una década era sensible a unas 20 ppm, los métodos más recientes, como el ICP-MS, permiten una cuantificación precisa a niveles mucho más bajos.

Esto supone un reto para toda la industria a medida que los productos avanzan en su ciclo de vida; es fundamental asegurarse de que siguen cumpliendo los requisitos más estrictos que establecen los organismos reguladores.

Los métodos tienen que ser adecuados para su propósito, suficientemente robustos y capaces de identificar impurezas a niveles mucho más bajos que el máximo permitido. Los reguladores son conscientes de las tecnologías nuevas y emergentes, pero serán lo suficientemente realistas como para permitir que las nuevas técnicas se conviertan en algo habitual y fiable antes de cambiar los requisitos a la luz de sus capacidades mejoradas.

En el caso de los fabricantes por contrato, los protocolos de ensayo se regirán, en cierta medida, por el cliente, la vía de administración propuesta y la dosis probable. La PDE dependerá de la cantidad de API que contenga una dosis y de cuántas veces al día se trate al paciente.

Un comprimido que contiene 500 mg de API, que puede tomarse de dos en dos, cuatro veces al día, da una dosis diaria de 4 g, que es muy diferente de una dosis de 5 mg una vez al día. En términos de masa, el paciente ingerirá 800 veces menos de API, lo que significa que los niveles de oligoelementos en una dosis baja de API pueden ser algo más elevados, al tiempo que se garantiza que la exposición del paciente se mantiene por debajo del límite.

Reducir los riesgos

En cuanto a los reactivos sintéticos, si no se utilizan metales en primer lugar, los riesgos de contaminación del API serán menores. A menudo, los químicos intentan evitar el uso de catalizadores metálicos, si es posible, tanto por el gasto como por la reproducibilidad; sin embargo, a menudo se da el caso de que los pasos catalizados por metales son la mejor opción.

Cuando no es posible rediseñar una ruta para evitar ese paso, los químicos deben tener en cuenta que cuanto más cerca del producto final esté el paso catalítico, menos oportunidades habrá de eliminarlo mediante la purificación. Algunos metales, como el cadmio y el platino, tienen niveles bajos permitidos (límites diarios en los nanogramos). Si hay que utilizarlos en el proceso, esto puede limitar la dosis diaria del API que se puede administrar a un paciente.

Todas las materias primas deben obtenerse y controlarse cuidadosamente, y es importante saber cómo se fabrican para evaluar la probabilidad de que haya metales residuales. En última instancia, es necesario que exista una buena relación de trabajo entre los químicos de proceso, los científicos analíticos, el departamento de compras y, por supuesto, el cliente final para minimizar cualquier riesgo.

Además del certificado de análisis proporcionado por el proveedor, las materias primas de origen externo se someterán a pruebas por lotes para comprobar la presencia de metales. El proceso de incorporación del proveedor de materias primas incluirá la divulgación de la ruta sintética utilizada para su elaboración, lo que ayudará a comprender qué podría estar presente.

Cuando se fabrican APIs en instalaciones polivalentes, la limpieza a fondo de los recipientes es crucial; cualquier rastro de metal residual que quede en la superficie puede contaminar el proceso posterior, introduciendo potencialmente otro metal que, de otro modo, no estaría cubierto por la evaluación de riesgos del siguiente producto.

Algunos metales, especialmente el estaño, son notoriamente difíciles de limpiar, por lo que cualquier proceso debe llevarse a cabo con especial cuidado y el método debe ser validado.

Incluso puede ser conveniente realizar un análisis por ICP-MS como parte de la validación de la limpieza para asegurarse de que el catalizador se elimina del recipiente de forma eficaz.

Los clientes de los fabricantes por contrato suelen pedir que se realicen pruebas de metales en el contrato de suministro, ya que forman parte de la documentación que se presenta a las autoridades reguladoras. Proporcionar los resultados de las pruebas de metales es ahora la norma, por lo que el dominio de las técnicas modernas y un conocimiento profundo de los requisitos y las directrices reglamentarias son parte integrante del deber de atención a los clientes. Es importante garantizar que las metodologías y los resultados sean precisos y sólidos, ya que formarán parte esencial del paquete de registro de una solicitud de nuevo fármaco.

La importancia de la seguridad

El desarrollo de procesos eficaces de API es complejo, pero la calidad es siempre el factor más importante. Los límites de contaminación por metales son estrictos para proteger la seguridad de los pacientes; por ello, diseñar rutas en las que se utilicen metales de forma deliberada conlleva riesgos.

La habilidad del químico de proceso consiste en garantizar que estos riesgos puedan mitigarse con una purificación eficaz y trabajando junto a los químicos analíticos para garantizar que la identificación de metales residuales -introducidos intencionadamente o no- no repercuta en la calidad del producto final ni ponga en peligro la seguridad del paciente.

Excelencia, profesionalidad y seguridad son 3 de las máximas de Isobox Systems, y la consederación aquí expuesta, acerca de la contaminación por metales en medicamentos, es un vector a valorar en todos y cada uno de nuestros proyectos.