Guía sobre la tecnología de validación de descontaminación
El reloj de cumplimiento ha sonado, ya que el Anexo 1 de las Buenas Prácticas de Manufactura de la UE está en vigor. Ahora existe un lenguaje más específico y completo para la biodescontaminación, y tecnologías como los indicadores enzimáticos pueden ayudar a las instalaciones a cumplir con las nuevas formulaciones. En Isobox Systems, queremos compartir una explicación algo más clara en este post.
Indicadores enzimáticos: una guía sobre la tecnología de validación de descontaminación
Los fabricantes farmacéuticos son muy conscientes de las revisiones de la Agencia Europea de Medicamentos en «Anexo 1 Fabricación de Productos Medicinales Estériles» de las Directrices de Buenas Prácticas de Manufactura de la UE, que requerían que se cumplieran las disposiciones de cumplimiento para agosto de 2023.
Los requisitos actualizados de las Buenas Prácticas de Manufactura del Anexo 1 de la UE afectan a la fabricación de productos medicinales estériles de los Estados miembros europeos y productos importados de fuera de Europa.
La revisión del Anexo 1 proporciona una actualización de las directrices que afectan a la fabricación aséptica y se centra en la necesidad de proporcionar estrategias mejoradas de control de la contaminación, así como un mayor uso de procesos automatizados de biodescontaminación.
La sección 4.22 del Anexo 1 especifica que «el proceso de biodescontaminación del interior debe ser automatizado, validado y controlado dentro de parámetros de ciclo definidos y debe incluir un agente esporicida en una forma adecuada (por ejemplo, en forma gaseosa o vaporizada)«.
La sección continúa recomendando que superficies irregulares y desafiantes, como los guantes, «deben extenderse adecuadamente con los dedos separados para garantizar el contacto con el agente» y que «los métodos utilizados (limpieza y biodescontaminación esporicida) deben dejar las superficies interiores y la zona crítica del aislador libres de microorganismos viables».
Más información en la sección 4.36 recomienda cambios en el proceso cuando se utilizan fumigación o desinfección por vapor (por ejemplo, peróxido de hidrógeno en fase de vapor) en salas limpias y superficies asociadas, y destaca que «la efectividad de cualquier agente de fumigación y sistema de dispersión debe ser comprendida y validada«.
Los numerosos factores que afectan a la eficacia del ciclo de peróxido de hidrógeno (H2O2) y el monitoreo de procesos rutinarios
El propósito del ciclo de H2O2 es descontaminar las superficies internas del recinto (como aisladores, salas o cámaras de paso), así como las superficies externas expuestas de los objetos dentro de él (como equipos de llenado y/o procesos) para crear un ambiente apto para su uso en la producción.
Los fabricantes de productos medicinales estériles son muy conscientes de los numerosos desafíos de validación de la biodescontaminación que presentan las tecnologías tradicionales, desde la variación de temperatura y humedad y la variación del flujo de aire que afecta a las concentraciones de peróxido de hidrógeno, hasta los desafíos en la configuración de los elementos de carga debido a diferentes «materiales de construcción» y al riesgo de oclusión.
El proceso y las etapas de desarrollo y validación del ciclo para lograr niveles consistentes de «reducción de Log 6» de eliminación biológica a menudo pueden ser difíciles de reproducir y la finalización puede verse afectada por restricciones de tiempo dentro del plan del proyecto. El proceso de validación también ha dependido anteriormente de la validación inicial y la revalidación periódica para evaluar la eficacia.
No se puede desafiar toda la superficie interna del aislador, por lo tanto, es necesario seleccionar ubicaciones específicas que representen el entorno. Históricamente, este proceso siempre ha sido problemático debido a la necesidad de depender de la evaluación y justificación de dónde pueden estar representadas las áreas de riesgo potencial. La tarea de decidir las ubicaciones de desafío, específicamente el riesgo de las ubicaciones de los guantes, es algo que muchos fabricantes farmacéuticos asépticos encuentran confuso. Esto también es un «tema candente» cuando los organismos reguladores visitan una organización.
Estos factores, cuando se combinan, demuestran por qué la tarea de validar y comprender el proceso de biodescontaminación es particularmente desafiante.
¿Cómo ayuda la tecnología de indicadores enzimáticos a cumplir con los requisitos del Anexo 1?
A diferencia de las herramientas convencionales, los indicadores enzimáticos ofrecen una retroalimentación rápida y cuantitativa en aproximadamente 60 segundos por indicador. Debido a la rapidez y a la recopilación de datos cuantitativos, la tecnología proporciona un mayor nivel de confianza en el proceso de biodescontaminación y, en consecuencia, un enfoque más data-driven y consistente para garantizar el cumplimiento del Anexo 1.
¿Cómo funciona la tecnología de indicadores enzimáticos?
Los indicadores enzimáticos contienen adenilato quinasa termoestable (tAK), una enzima que se inactiva durante el proceso de biodescontaminación. A su vez, esto se mide y se traduce en resultados cuantificables en tiempo real.
Una vez que se retira del recinto después del proceso de biodescontaminación y se introduce en el lector PR2A, el indicador enzimático genera una reacción bioluminiscente en forma de un valor numérico de unidades de luz relativas (RLU).
El primer reactivo, luciferina, y su socio enzimático, luciferasa, se introducen en el proceso mediante la inyección en el tubo de ensayo que contiene el indicador, que actúa como marcador de la enzima y produce luz.
Un segundo reactivo, ADP, se introduce para medir cuánta enzima activa queda a medida que la tAK residual convierte el ADP en ATP, amplificando los niveles de luz producida. Al introducir el ADP, el fotómetro incorporado en el lector PR2A captura la reacción de luz y genera un valor de unidades de luz relativas. Cuanto mayor sea este valor, más enzima quedará en la tira y, en consecuencia, menos efectivo habrá sido el proceso de biodescontaminación.
Por el contrario, un valor relativo de luz más bajo significa que queda menos enzima en el indicador, lo que indica que el proceso de biodescontaminación ha sido más efectivo.
Los indicadores enzimáticos proporcionan información clara
La tecnología determina la eficiencia de la biodescontaminación destacando las diferencias en la ubicación de las áreas de desafío utilizadas, creando un modelo de eficacia para el proceso y el espacio del recinto que se monitorea. Esto es de particular interés para los materiales que se encuentran dentro del espacio del recinto y que son permeables al peróxido de hidrógeno, como los guantes, y permite identificar con facilidad las ubicaciones de desafío en el peor de los casos dentro del recinto y la configuración de carga.
Los datos de mapeo de eficacia cuantificable permiten a los usuarios visualizar y fortalecer su evaluación de riesgos de ubicación de desafío con datos holísticos.
A su vez, estos datos también ofrecen una mayor comprensión de los factores que afectan el proceso de biodescontaminación, como el impacto de la temperatura, la humedad y las concentraciones de peróxido de hidrógeno. Esto significa una mayor comprensión de los límites del proceso para respaldar la validación dentro de parámetros controlados en ciclos repetidos.
La naturaleza de bajo riesgo no viable de la tecnología de indicadores enzimáticos permite a los fabricantes evaluar el proceso de biodescontaminación de manera rutinaria antes de que comience la producción.
En consecuencia, no se compromete ningún material y si el proceso de biodescontaminación fallara, no habría necesidad de arriesgar el rechazo de cualquier material producido. Esto permite un cambio en la metodología de validación para incorporar la verificación continua del proceso (CPV), lo que a su vez puede reducir la necesidad de reevaluación periódica y tiempos de inactividad prolongados en el proceso en prueba.
Los indicadores enzimáticos proporcionan una validación de biodescontaminación más rápida, segura y eficiente, lo que permite un diseño de ciclo optimizado, reduce el riesgo de fallos rutinarios y proporciona una biodescontaminación más segura.